El 25 de agosto de 1821 se declaró la autonomía de la provincia disolviéndose la República de Tucumán, y siendo electo como primer gobernador Nicolás Avellaneda y Tula. Entre los catamarqueños que lucharon por la autonomía de la provincia debe señalarse a Eusebio Gregorio Ruzo, Miguel Díaz de la Peña, Francisco Rafael Augier, el coronel Marcos Antonio Figueroa, el lic. Pío Isaac Acuña y su hermano Tadeo Acuña. La provincia terminó de unificarse en 1853, cuando se sancionó la Constitución de la Nación Argentina.

La Revolución de Mayo de 1810 fue una bisagra y marcó profundos cambios en el territorio de lo que hoy es la República Argentina. Catamarca, no estuvo al margen y padeció el deterioro de su economía en los años siguientes, provocada básicamente por la política centralista de Buenos Aires. Pocos años después, hacia 1817, unitarios y federales ya combatían en suelo catamarqueño. En 1820 el caudillo Bernabé Aráoz fundó la República Federal de Tucumán sobre los territorios de Tucumán, Catamarca y Santiago del Estero. Los gobernadores de Salta y Santiago del Estero Martín Güemes y Felipe Ibarra, respectivamente, le declararon la guerra.

Güemes sostenía que Aráoz le negaba auxilio para acabar con los realistas y lanzó sobre la República de Tucumán un cuerpo de ejército al mando del Coronel Alejandro Heredia, quien, a su vez, ordenó al Coronel Apolinario Saravia invadir Catamarca. De este modo, la provincia se desmembró momentáneamente de la República Tucumana. Aráoz envió a sus representantes, intimando al Cabildo Provincial a aceptar a Nicolás Avellaneda y Tula como gobernador intendente. Así sucedió; no obstante, el 25 de agosto de 1821, el propio Avellaneda proclamó la autonomía catamarqueña de sus dominadores tucumanos. Sin embargo, su gobierno no duró mucho. El 17 de octubre de ese mismo año, un golpe de estado lo derrocó, pero otro lo repuso el día 30, hasta que finalmente renunció en marzo de 1822, delegando el mando en Eusebio Gregorio Ruzo.

A partir de este momento, Catamarca gozó de relativa tranquilidad. Sin embargo, la provincia no logró unificarse hasta 1853, cuando se sancionó la Constitución Nacional. Fue en esa época que surgió con todas sus fuerzas una de las figuras claves en el proceso político catamarqueño: Fray Mamerto Esquiú.

Esquiú, llamado “el orador de la Constitución”, fue el gran defensor de los intereses regionales de la provincia. Gracias a su denodada acción, y con el apoyo de Octaviano Navarro, primer m
andatario provincial elegido bajo el imperio de la Constitución, Catamarca llegó a contar con una imprenta, un periódico y un hospital propios.